找准独特赛道，“小产品”也有大市场 | 对话Mark Engel
/ 2021-08-19 12:00:00
▎药明康德内容团队报道
“我们的身体非常复杂，既有三十万亿个人类细胞，又有三十多万亿个细菌，我们正在想办法搞明白它们的作用。但在我们的身体里，还有三百多万亿个病毒，我们对它们的理解几乎是零。病毒对我们的身体，对我们体内的细菌会产生怎样的影响？这是一个非常前沿的问题。我们要怎么利用好这些病毒，以最自然的方式，让它们对人类带来保护，改善人类的健康，延长人类的寿命？我们还不知道答案，但我们的公司正站在回答这一问题的最前线。”在说出这些话时，Mark Engel的眼神中闪耀着兴奋之情。他相信自己创立的菲吉乐科皮肤科学（Phagelux Skin Sciences，以下简称菲吉乐科）已经找到了属于自己的独特赛道，即将迎来光辉时刻。说起创立公司，Mark来起了劲头。早在1990年，他就来到中国，创立了一家制药公司。也正是从那时起，他看到了这片土地上的无限机遇，随之开始连续创业，其中包括著名的互联网医疗企业“好医生”。我们打趣说，他在中国摸爬滚打的时间，比很多初入医药行业的人的年龄还要大。菲吉乐科是他在中国的第五次启航。菲吉乐科的名字里有“phage”这个词，英文的意思是“噬菌体”，是一类能特异性杀死细菌的病毒。这种病毒的外型就像是外星机器人，伸出的“爪子”可以牢牢抓住各种致病细菌，而硕大的头部则将自身的遗传物质“注射”入细菌体内，在细菌里自我复制和繁殖，并会合成一些酶来降解细菌的细胞壁，最终让细菌破裂，达到杀菌的作用。历史上，噬菌体常被用于生物学的研究。1952年，科学家们分别在含有放射性磷元素和放射性硫元素的培养基里培养噬菌体，分别使其的DNA和蛋白质带有放射性。随后的细菌感染实验表明，只有第一组噬菌体会让细菌体内产生放射性。这明确地证明生命的遗传物质是DNA，而非蛋白质。2018年，两名研究“噬菌体展示”的科学家也获得了诺贝尔化学奖——这项技术能让抗体进行定向演化，以此生产出新的药物。或许是在其它领域的成果太过耀眼，噬菌体在自然界中的原本功能，得到的关注反而没那么多。Mark说，近年来，抗生素耐药问题日益严重，而新型抗生素的研发又远远落后。如果我们能驾驭几百万年来的演化力量，再用先进的科学技术加以引导，会发生什么呢？Mark并没有将公司简单定位于“抗菌疗法”。“疗法是非常个体化的，”Mark说道，“我们想要打造的是能够改变标准治疗的产品。”根据世界卫生组织的估计，发达国家每100名住院患者中，就有7人会在医院环境中发生感染。在发展中国家，这一数字还要上升到10人，占10%。如果只统计ICU的感染情况，高收入国家的感染率为30%，而中低收入国家的感染率还要高出2到3倍。如果一款产品能够降低感染率，同时还能降低治疗的成本，这将带来多大的改变？而驱动改变的关键，在于菲吉乐科打造的两大创新引擎——高通量的重组裂解酶（lysin）筛选平台，以及自主建立的生物可降解多聚体微包裹药物递送系统。裂解酶是噬菌体用来降解细菌细胞壁，实现杀菌的关键。与常规的抗菌手段相比，这种天然的抗菌手段有诸多优点，譬如能快速起效；对细菌具有高度特异性，仅针对目标菌株，对周围其它细菌无影响；能穿透和破坏细菌构成屏障的生物膜；与抗生素联合应用有很好的协同作用；也不容易产生耐药性。Mark透露，目前尚无关于噬菌体裂解酶耐药性的报道。可以想象，一个能以高通量筛选重组裂解酶的平台，将为产品的开发带来多大的价值。而为了能让医生和护士们在临床环境中按需使用，该平台更是能确保所筛选裂解酶的稳定性和可溶性，并解决了大批量生产上的技术难题。说起整个平台，Mark满是自豪。他还透露，菲吉乐科开发进度最快的一款裂解酶，在临床前头对头研究中，最小抑菌浓度比对标药物要低数十倍。这不仅让其有望成为“best-in-class”的产品，也有望大大降低产品的成本。全球范围内，目前噬菌体在临床上均被用作治疗感染的最后挽救疗法，远未达到产业化及商业化的阶段。“这种疗法非常个体化，而且成本非常高。”Mark说道。 “我们想要做能在许多不同场合运用的产品。换句话说，就是能大规模应用的产品。那么关键就是要有效地递送噬菌体，”Mark补充说道，“我们的噬菌体递送系统针对外用设计，能将不同的噬菌体组成‘鸡尾酒产品’，在皮肤上缓控释放。”为了做到这一点，菲吉乐科自主研发，建立了一个药物递送的新型平台，使用生物可降解的多聚体来对药物进行微包裹。
通常来讲，多聚体的稳定性受温度和湿度的影响。对于生物制品而言，想要在室温下储存，更是一大难点。Mark介绍说，其自主开发的多聚体平台能解决这些问题，可以确保噬菌体稳定、缓慢地进行释放。根据需要，它还能以喷雾或是贴片的方式进行使用。“这个递送系统不仅能用于生物制品。”Mark说道。目前，不少公司正在和Mark洽谈合作，想要用这个递送平台来对化学药物进行缓释、控释的升级改良。Mark在视频访谈中向我们展示了其公司的产品。一个拇指大小的玻璃瓶里装着清澈透明的液体，里头混有多种噬菌体。“我们发明了一种特殊的灭菌方式，能杀死细菌，却让噬菌体依旧存活。”Mark说道。他说很少有技术能做到这一点，因此也为其产品设置了极高的准入门槛，难以被他人模仿。
“在入院超过一周的患者里，有大约四分之一会出现褥疮（pressure ulcer），其中又有20%会发生感染。无论是对医院还是患者，这都是很严重的问题。”Mark介绍道。这款产品旨在预防住院患者出现的耐药菌感染。Mark透露，动物实验的结果非常出色——研究人员们发现当标准疗法加上噬菌体产品后，相比仅使用标准疗法，大鼠的伤口愈合速度要快上5天。“我们相信这将改变伤口愈合的标准治疗。这将有多大的机遇？”这款产品已经注册了1/2期临床试验，著名的妙佑医疗国际（Mayo Clinic，常被称为“梅奥诊所”）将主导临床试验的进行。它的临床终点设计是评估标准疗法外加噬菌体产品，是否能比标准疗法减少更多的细菌。在Mark看来，这是一个相对比较容易实现的目标，也有望能加快推进产品的注册审批。“如果我们能减少15%的细菌感染，就会改善患者的预后。综合来看，这反而会减少医院的使用成本。”Mark点评道。2017年的数据显示，褥疮有着较大的未竟医疗需求。2026年，随着人口的不断老龄化，以及新耐药菌的出现，这一需求还将不断扩大。另一方面，菲吉乐科设置了人性化的定价策略，即便不进医保报销，价格基本也能让全球市场的患者负担得起。如果是贴片，价格会更低。目前，Mark正在募集进行这项临床试验的资金。未来，Mark计划在FDA的LPAD途径下进行上市申请，这是用于抗细菌和抗真菌产品的专用批准途径，用于有限、高危人群的治疗。他预计如果早期试验结果顺利，3期临床试验的设计将相对更为简洁，以早日上市，造福最需要的病患。谈及公司未来的发展计划，Mark展现了他的雄心。一方面，菲吉乐科会继续专注皮肤外用产品的自主开发；另一方面，在治疗系统性感染上，菲吉乐科计划会和国内及国际大药企进行合作。他也期望在多方合作下，将会有多款产品顺利上市。而至于其公司的两大平台，他也强调将会达成更多外部授权许可合作。未来几个月里，有望公布更多国内外的合作进展。除了上述提到的治疗褥疮的临床试验外，菲吉乐科的产品还进入了另一项临床试验，用于烧伤的治疗。此外，其还计划进军两大皮肤病适应症——痤疮与湿疹。在痤疮上，有研究发现超过95%的人都会有不同程度的痤疮发生，而其中的罪魁祸首之一就是痤疮丙酸杆菌。针对这一问题，Mark提到菲吉乐科的方案是将针对痤疮丙酸杆菌的裂解酶与针对金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的裂解酶混合，共同作为一个配方，用于开发针对痤疮的裂解酶产品，目前裂解酶临床前开发进展得很顺利。美国约翰•霍普金斯大学医学院皮肤科近期发表的文章指出，在痤疮患者的皮肤皮损处，金黄色葡萄球菌的数量明显增多。这款裂解酶产品有望特异性解决引发痤疮的多种细菌，对它们进行“精准打击”，从而改善严重或轻症痤疮患者的生活质量。在湿疹上，全球发达国家的成人及儿童，发病率分别达到10%和20%。在中国，也有报道指出1到7岁的儿童发病率约为13%。Mark指出，免疫异常并不是湿疹的唯一发病机制，皮肤菌群紊乱也是发病的重要因素。很多时候，儿童得了湿疹会经常哭闹。只要杀死引起瘙痒的金黄葡萄球菌，尽快解决这个问题，家长们的烦恼也就消失了。据悉，针对这两大适应症的临床前研究已进入收尾阶段，计划在明年于中国递交IND申请。
诚然，抗菌产品听起来不如抗癌产品那么亮眼，但背后依旧有着巨大的未竟医疗需求——根据2014年WHO发布的首份全球抗生素耐药报告，耐药菌感染已成为人类健康的最大威胁之一。预估到2050年，每年将有1000万人死于耐药性细菌感染，甚至超过死于癌症的人数！针对耐药菌、多重耐药菌、超级细菌的产品，有望挽救全球无数患者的生命，或是改善他们的生活质量。朝着这一目标，菲吉乐科已经找准了自己的赛道，并搭建好了腾飞所需的平台。如今，Mark与他创立的菲吉乐科已经展开双翼，只待东风。
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